心臟病是美國的主要死亡原因，過度的心臟纖維化是許多心臟病進(jìn)展的重要因素。它在慢性炎癥或心臟損傷后發(fā)展，當(dāng)心臟成纖維細(xì)胞（在心肌結(jié)構(gòu)中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞）被激活并開始通過細(xì)胞外基質(zhì)沉積重塑。研究表明，去除活化心臟成纖維細(xì)胞的可以降低心臟硬度，使心室更容易松弛。然而，沒有直接針對(duì)過度纖維化的療法，并且很少有干預(yù)措施能改善心臟順應(yīng)性受損患者的心臟功能和結(jié)果。
CAR-T細(xì)胞療法是一種近年來快速發(fā)展的免疫療法，它使用患者自身細(xì)胞治療某些類型的癌癥，最新研究發(fā)現(xiàn)這種療法也可以用于治療另一種危及生命的疾病：心臟病。
這一研究成果公布在Nature雜志上。這項(xiàng)首創(chuàng)性新發(fā)現(xiàn)利用轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞來靶向和去除導(dǎo)致心臟纖維化發(fā)展的活化成纖維細(xì)胞，后者是一種在大多數(shù)心臟形態(tài)中發(fā)現(xiàn)的瘢痕形成過程。研究小組發(fā)現(xiàn)，這種方法可以顯著降低心肌纖維化，恢復(fù)因高血壓引起的心臟病小鼠的心臟功能。
CAR-T細(xì)胞療法是通過遺傳修飾患者自身的T細(xì)胞對(duì)抗疾病，主要用于治療血癌，包括淋巴瘤和白血病的類型。賓州大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員開發(fā)出了世界上第一個(gè)獲批的 CAR-T細(xì)胞療法——Kymriah。在最近癌癥治療取得突破的推動(dòng)下，研究人員試圖使用CAR-T細(xì)胞方法靶向和攻擊導(dǎo)致纖維化的活化心臟成纖維細(xì)胞。
首先，研究人員使用可以在心臟成纖維細(xì)胞上表達(dá)人工抗原（OVA）的小鼠進(jìn)行了遺傳概念驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。他們通過藥劑處理小鼠，模擬高血壓性心臟病，這是與左心室肥大（心臟壁增大或增厚）相關(guān)的病癥，會(huì)導(dǎo)致收縮和舒張功能障礙（血液泵入和流出心臟）和廣泛的心臟纖維化。
為了選擇性地靶向表達(dá)心臟成纖維細(xì)胞的OVA蛋白，研究團(tuán)隊(duì)用一組表達(dá)針對(duì)OVA肽的同源T細(xì)胞受體的工程化CD8 + T細(xì)胞處理了一組小鼠。在為期四周的實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)用再造細(xì)胞治療的小鼠具有顯著較少的心臟纖維化，而對(duì)照組中的小鼠纖維化程度嚴(yán)重。
在確定了這種方法的可行性后，研究人員試圖找出一種由活化的成纖維細(xì)胞特異性表達(dá)的蛋白質(zhì)，它們可以對(duì)轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞進(jìn)行編程識(shí)別和攻擊。利用RNA序列數(shù)據(jù)庫，研究團(tuán)隊(duì)分析了心臟病患者的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，并確定了靶標(biāo)：成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP），這是一種細(xì)胞表面糖蛋白。然后研究人員將工程化的FAP CAR T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到小鼠體內(nèi)，進(jìn)行一周和兩周標(biāo)記，旨在靶向并消耗表達(dá)FAP的心臟成纖維細(xì)胞。在一個(gè)月后，研究人員發(fā)現(xiàn)，用工程細(xì)胞治療的小鼠心臟纖維化顯著減少，舒張和收縮功能得到改善。
研究人員指出，需要進(jìn)一步的研究來確認(rèn)FAP是否是最佳目標(biāo)，并最大限度地降低安全風(fēng)險(xiǎn)。
“我們已經(jīng)看到使用工程化T細(xì)胞治療某些癌癥取得了巨大進(jìn)展。這項(xiàng)研究結(jié)果表明，這種方法可能會(huì)超越癌癥，可以作為治療心臟病的有效方法，”第一作者Haig Aghajanian博士說。
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